早年经历
崔莹出生于高丽时期的富裕贵族家庭，是高丽国平章事(官名)崔惟淸的五世孙，是"司宪纠正(高丽官名)"崔元直的儿子。
崔莹从小就身体强壮而且魄力过人。他虽然出身文臣世家，却热衷于兵书和武术。他投入杨广道(高丽时期的一个行政区域)都巡问使的麾下，讨伐倭寇，并由此成为了一名武将。崔莹临阵对敌神气安闲，弓箭和石头交错在他的左右攻击，他也毫无害怕的神色。
14世纪以后，倭寇以北九州岛和濑户内海等地作为根据地，对朝鲜半岛的海岸线进行了长达近40年的骚扰，而崔莹就在此时因屡屡击破倭寇，而崭露头角。
1352年(恭愍王元年)，崔莹因镇压"赵日新之乱"有功，被恭愍王任命为护军，声名日盛。
四处征战
1354年(恭愍王三年)，崔莹升为大护军(军官名)，受元朝调遣，与柳濯一起随从元朝丞相脱脱等征讨高邮的张士
诚，前后历经二十七战。
1355年(恭愍王四年)，崔莹又随元朝军队在淮安路(元代行政区划名，今江苏省淮安市淮安区)抵御反元义军，多次在八里庄作战。
崔莹回到高丽国以后，向恭愍王禀告了元朝爆发的大规模的农民起义。于是，恭愍王趁元朝对高丽军事压力减弱之际，派崔莹率领部队攻击并占领了鸭绿江以西八站。
1357年(恭愍王六年)，崔莹被封为西海平壤泥城江界体覆使(地方官名)，第二(1358年)年有400余名倭寇入侵平壤，崔莹设下埋伏将倭寇打败。1359年(恭愍王八年)，崔莹被任命为西北面兵马使。
保卫京都
1360年(恭愍王九年)，元朝起义的辽东"红巾军"四万大军越过国境，渡过鸭绿江，进入高丽，攻击并占领西京(今朝鲜平壤和高丽首都开京(今朝鲜开城)。在此危急情况下，崔莹与诸将率领部队在生阳铁和西京击退
了红巾军，1361年(恭愍王十年)，崔莹官拜平壤尹兼西北面巡问使。当时战争的创伤尚未平复，饥荒又接踵而至，崔莹广置赈济场，用粮食救济灾民。崔莹还给百姓粮种提高农业生产。不久，崔莹被任命为左散骑常侍(军官名)，率军前往收复首都开京。
1362年(恭愍王十一年)，崔莹与安佑、李芳实等收复首都开京，迫使红巾军彻底败走鸭绿江。崔莹因军功被封为一等图形壁(爵位名)，恭愍王赐给崔莹田产奴婢， 给他的父母妻子也封了爵位。 不久，崔莹晋升为典理判书(官名)。
兴王寺之乱
1362年(恭愍王十一年)年末，元朝的元顺帝由于对高丽恭愍王的反元政策不满，宣布废黜恭愍王高丽，另立在元大都的德兴君为高丽国王 。随即高丽亲元势力金镛等人在高丽国内策划叛乱，为德兴君回国即位创造条件 。
1363年(恭愍王十二年)农历二月，在"红巾军之乱"中出京避难的恭愍王来到开京城南的兴王寺，将兴王寺作为行宫，准备在王宫修缮完毕后再回宫。金镛乘机派遣党羽闯入兴王寺，要行刺恭愍王。崔莹和禹碑、安遇庆、金长寿等人闻讯后率军赶至兴王寺，杀死叛贼，护送恭愍王回京 。
崔莹因平定兴王寺之乱有功，受封"尽忠奋义佐命功臣"之号，晋升为门下判密直司事，又获赐田产奴婢。
崔莹为人刚正不阿、勤俭清廉、谦逊不贪图富贵，有人得到金镛所珍藏的猫儿眼精珠献给都堂，众官员传阅把玩，只有崔莹不屑一顾，并说:"这是令金镛玩物丧志的东西，诸位为什么把玩它。"
不久，崔莹又晋升为赞成事(官名)。
灭德兴君
1364年(恭愍王十三年)，元朝派高丽叛臣崔濡率军护送德兴君回国即位。崔濡的军队渡过鸭绿江，遭到高丽军队的拦击，两军交战，结果高丽军队战败，崔濡率军乘胜长驱直入，攻打并占领了宣州。
于是，恭愍王命令崔莹为都巡慰使，率领精兵赶往安州节制调度诸军;同时令李成桂从东北面率精骑1千前去泥城。在崔莹的军队里，军纪十分严明。在战场上，士卒只要后退一步，便要被处以极刑 。崔莹在獭川击败了崔濡的军队。
崔濡的军队被打败后，元朝不得不寻求与恭愍王的外交妥协。1364年(恭愍王十三年)农历七月，元顺帝颁诏宣布恭愍王复位。
遭诬被贬
1365年(恭愍王十四年)，崔莹以东西江都指挥使的身份率兵镇守东江。由于崔莹追随两班贵族保守势力反对主导改革的辛旽，遭到辛旽的痛恨。辛旽诬陷崔莹与李龟寿等交结王宫内的太监，于是崔莹被削爵流放。
1371年(恭愍王二十年)，辛旽被贬后，崔莹重新受到恭愍王的重用，被任命为赞成事。此后，崔莹又接连击退倭寇、镇压叛乱，升为判三司事，封铁原府院君，受安社公臣名号。
劝谏禑王
1379年(禑王六年)，崔莹兼任海道都统使(海军指挥官)。高丽禑王因为崔莹以往的功勋赐给崔莹丹书铁卷。
1380年(禑王七年)，高丽禑王想要出宫游玩，崔莹前去劝谏。禑王不听劝阻高丽，在游龙首山的时候，因为醉酒骑马而坠地。崔莹哭泣着再次劝谏禑王不要沉迷玩乐，禑王说:"自今以后改掉。"
当时因倭寇频繁骚扰高丽，人们议论想要迁都汉阳，崔莹说:"谶书所记载的往事都应验了，不可不信，应当迅速移都。"
人们留恋故乡不愿轻易搬迁，那种迁都的议论于是平息。
1381年(禑王八年)，崔莹因为年老而辞官，不久又被启用为领三司事(官名)。
阻叛被杀
1388年(明洪武二十一年，高丽禑王十五年)，明朝宣布元朝所有领土全部归明朝所有，在咸镜南道的南端元朝双城总管府设置铁岭卫，并且移文告知高丽，要求将铁岭以北的领土，归还于辽东。
高丽禑王单独和崔莹密议侵略明朝辽东，崔莹劝禑王出兵。同年农历四月，崔莹被任命为八道都统使，曹敏修为左军都统使，李成桂为右军都统使，率军入侵明朝，并在农历五月带兵一举压到鸭绿江附近，在威化岛屯兵。
1388年(明洪武二十一年，高丽禑王十五年)农历五月底，李成桂渡过鸭绿江后发觉行军困难、粮饷不济、士气低落，李成桂认为把兵力向北移动，会有被南边倭寇侵犯的危险。于是，李成桂带兵回师高丽京城，并以征讨逆臣为名发动政变，一举击溃崔莹所率禁卫军，包围王宫。
1388年(明洪武二十一年，高丽禑王十五年)农历六月，崔莹在阻止这场叛乱时，被叛军抓住。李成桂废黜了高丽禑王，将崔莹流放至忠州。
崔莹后被押回开京处死，崔莹时年七十三，临刑时言辞和神色不变。 崔莹被斩杀的那天，开京百姓停止买卖以表示悼念，街上的儿童和巷子里的妇女都为崔莹痛哭流涕。
崔莹死后，谥武愍，有一子崔潭为大护军(军官名)。